生存期超42个月！NK细胞疗法联合肝动脉灌注化疗有望成肝癌患者续命新利器

作者：无癌家园

【资料图】

我国是肝癌高发及死亡大国，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。不仅具有高死亡率，而且早期肝癌极难发现。 9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。不幸的是，由于肝癌早期的症状十分隐匿，不易被患者察觉，等到症状明显时90%以上的肝细胞癌患者就已处于中期或终末期，尤其是晚期弥漫性肝癌预后极差，中位生存期不足3个月。 目前肝细胞癌的主要治疗方法是手术（肝切除或肝移植）、放疗、经导管动脉化疗栓塞（TACE）和靶向治疗（如索拉非尼）。其中，索拉非尼或乐伐替尼的全身治疗已成为治疗肝细胞癌的有效方法；然而它对生存结果的影响有限，接受索拉非尼和安慰剂治疗的肝细胞癌患者的中位总生存期分别为10.7个月和7.9个月。因此，对于局部晚期肝细胞癌患者迫切地急需积极的治疗方法来解决治疗困境。

近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

据研究发现，NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%~50%。在肝细胞癌患者中，NK细胞的数量和功能显著降低，肿瘤浸润NK细胞的减少与晚期肝细胞癌患者的存活率低有关。这也表明肝内NK细胞在肝细胞癌的免疫监视中起着重要作用。 目前， 肝动脉输注化疗（HAIC）已被应用于治疗局部晚期肝细胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和顺铂是肝动脉输注的最常见方案。值得注意的是，据报道，包括5-FU和顺铂在内的化疗药物具有免疫调节作用，可作为NK细胞活性的有效诱导剂。 那么，两种疗法能不能“双剑合璧”，达到“1+1＞2”的效果，更高效、更精准地对抗癌细胞呢？事实证明，这种联合疗法是可行的！

生存期超42个月！NK细胞疗法联合肝动脉灌注化疗强强联手！

2022年6月2日，发表在国际期刊《frontiersin Immunology》上的一篇文章探讨了关于 局部高剂量自体NK细胞联合肝动脉输注化疗（5-FU和顺铂）治疗晚期肝细胞癌患者的疗效及安全性。 此研究共纳入11例局部晚期肝细胞癌患者接受局部高剂量自体NK细胞治疗，其中结节型8例，浸润型3例；7例患者的肿瘤直径＞5cm，8例患者有5个以上的肿瘤，5例患者有大血管侵犯。 试验结果显示，在接受2个周期的5-FU和基于顺铂的HAIC作为初始治疗的13例患者中，有11例患者可以评估治疗反应，接受了3剂局部高剂量自体NK细胞治疗。 结果格外喜人， 有4例患者获得完全缓解，3例患者达到部分缓解，2例患者病情稳定， 客观缓解率为63.6%，疾病控制率为81.8%！

11例患者的治疗效果

当中位随访时间为55.9个月时，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，12个月PFS率为36.4%，24个月的PFS率为9.1%。中位总生存期（OS）为41.6个月，12个月总生存率为72.7%，36个月总生存率为54.5%。在安全性方面，此项试验中的不良事件均与肝动脉关注化疗相关，与局部NK细胞输注无相关；因此，无论给予何种剂量的自体NK细胞，该治疗通常都具有良好的耐受性。 据了解，这是局部高剂量NK细胞联合肝动脉灌注化疗的首次临床研究，此次的临床试验数据效果较好，且安全性高，不失为 标准治疗失败的局部晚期肝细胞癌患者的一种新的治疗选择。

生存期超4年，NK疗法让肝癌患者胸腹水完全消失，肿瘤显著缩小

一则刊登在《Oncotargets and Therapy》国外知名杂志上的NK疗法治疗晚期肝细胞癌患者的病例报告的试验结果充分印证了NK细胞疗法的疗效及安全性。

这位男性患者在2016年6月被诊断为晚期弥漫性肝细胞癌，T3N1M1[即根据肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统的IV期]。 从2017年3月~2018年7月，他完成了17个疗程的NK细胞治疗，每个疗程每月进行一次，连续两天输注。值得一提的是，患者在NK细胞治疗期间未接受其他治疗。经过17个月的治疗后，该名患者的治疗效果格外令人惊喜！ 扩增后，患者外周血中的NK细胞比例增加近7倍；淋巴细胞亚群的变化表明免疫功能有所改善或降低；患者的肝功能仍保持在参考范围内；除甲胎蛋白（AFP）外的所有肿瘤标志物水平均有所改善；患者生活质量显著提高。6个疗程后，患者的胸水和腹水明显减少。自治疗结束以来，患者一直保持这种状态。此外，在NK细胞治疗17个疗程后，右肝叶中的多个肿瘤体积减小。值得一提的是，迄今为止，该名患者的生存时间＞48个月，即超过4年！

NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果

图A1~A5：CT扫描显示，6个疗程后胸腔积液完全消失；

图B1~B5：CT扫描显示，6个疗程后腹水几乎完全消失；

图C1~C5：CT:扫描显示，肝右叶多个肿瘤的大小在17 个疗程后显著缩小；

疾病控制率达71.4%！NK细胞疗法对抗肝癌杀伤力强劲！

随着科学界对免疫细胞更深入的探索，NK细胞的抗肿瘤性逐渐被挖掘。就连有“CAR-T之父”之称的Carl June教授也力挺NK细胞疗法。 据近期科学家研究发现，在原发性肝癌组织中，NK细胞数量明显比其它正常组织中要低，且NK细胞的活性显著降低，而体外培养的 NK 细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。 这意味着，NK细胞免疫疗法在肝癌治疗中有着极大的应用价值。最近一篇发表在《Journal of Modern Oncology（现代肿瘤医学）》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中，来自暨南大学附属复大肿瘤医院肿瘤研究所的医学者们对2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。

治疗结果令人惊喜！经NK细胞免疫治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率为71.4%；从短期临床疗效上看，接受疗程数多的患者疗效稍好于接受疗程数少的患者；且治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。

NK细胞治疗前景广阔，未来可期！

经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。

而CAR-NK与CAR-T疗法有异曲同工之妙，将修饰的免疫细胞由T细胞变为NK细胞，而且有越来越多的临床前研究表明CAR-NK细胞在实体瘤治疗方面具有显著的抗瘤能力。

诸多研究证实，CAR-NK疗法在胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤、肝癌等实体瘤方面的疗效颇佳，还能特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。

CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。

根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。

总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

参考文献

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.879452/full

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